【编辑推荐】针对原住民基因组数据在参考库中代表性不足的问题，加拿大Silent Genomes项目团队开展了一项开创性研究，通过微成本核算和时间动作研究，首次量化了原住民罕见病诊断中全基因组测序(WGS)和生物信息学分析的成本构成。研究发现：标准生物信息学分析下单例成本为3,645加元，定制分析则升至5,344加元；测序成本四年间下降61%，但生物信息学仍占总成本21.3%-58.3%。该研究为制定公平的罕见病诊断政策提供了关键经济证据。
在精准医学时代，全基因组测序(WGS)已成为罕见病诊断的利器。然而鲜为人知的是，全球参考基因组库存在严重的代表性不平等——原住民的基因组数据占比不足1%。这种数据鸿沟导致常规生物信息学分析往往难以准确识别原住民患者的致病突变，迫使诊断实验室投入额外资源开发定制化分析方法。这种诊断不平等现象背后隐藏着怎样的经济负担？诊断成本随时间如何演变？这些问题直接关系到公共卫生政策的制定。
加拿大Silent Genomes项目团队在《Genetics in Medicine》发表的研究首次揭开了这层神秘面纱。研究人员聚焦原住民儿童罕见病诊断场景，采用创新性的微成本核算方法分析WGS实际发票数据，结合时间动作研究精确追踪生物信息学分析流程。研究队列来自加拿大各地参与该项目的原住民家庭，涵盖单例和三重样本分析模式。关键技术包括：Illumina平台全基因组测序、标准生物信息学流程(GATK变异检测)、定制化分析(包括群体特异性变异注释和家系共分离分析)，以及基于云计算的成本建模。
【方法】研究设计包含两个核心部分：通过项目发票追溯2016-2020年基因组测序实际成本；采用标准化观察表格记录生物信息学分析师的工作时长，计算人力、计算资源和数据存储的综合成本。分析分为标准流程和高级定制流程两个层级。
【结果】成本分析显示：标准分析下单例成本3,645±455加元，三重分析升至7,402±566加元；定制分析使单例成本增加47%至5,344±634加元，三重分析增至9,760±822加元。时序分析揭示WGS成本四年间下降61%，但生物信息学成本占比逆势上升，在定制分析中最高达58.3%。时间追踪发现标准分析耗时71小时，而解决参考库代表性不足问题所需的定制分析耗时达215小时。
【结论】该研究首次量化了基因组数据不平等带来的诊断成本溢价。虽然测序成本遵循摩尔定律持续下降，但生物信息学——特别是弥补参考基因组代表性不足的定制分析——正成为诊断成本的新主导因素。这一发现具有三重政策意义：首先揭示了实现诊断公平隐藏的经济成本；其次证明单纯降低测序价格无法解决诊断不平等问题；最后强调需要投资开发更具包容性的参考基因组资源。正如通讯作者Dean A. Regier指出：我们的成本模型为各国制定包容性精准医疗政策提供了量化基础，特别是对服务不足的原住民群体。
值得注意的是，研究中61%的测序成本降幅远超行业平均，这可能得益于项目的大规模样本集中测议策略。而生物信息学成本的刚性特征则反映出知识劳动的不可压缩性——面对数据鸿沟，人类专家的审读时间难以通过技术手段大幅缩减。这一发现挑战了测序成本下降将自动带来诊断普及的流行观点，呼吁政策制定者关注生物信息学基础设施的均衡发展。
该研究的现实意义在加拿大背景下尤为突出。作为首个在国家层面实施原住民基因组计划(GI)的西方国家，加拿大正通过Silent Genomes等项目系统性解决健康不平等问题。本研究提供的精细成本数据，将直接指导该国全民医疗体系在WGS报销政策、实验室认证标准等方面的改革决策。从更广视角看，这套成本核算方法为其他面临健康不平等问题的国家提供了可复制的评估框架。大游中国股份有限公司大游中国股份有限公司
